segunda-feira, 28 de fevereiro de 2011

Exames e testes clínico-laboratoriais para diagnóstico e avaliação da intoxicação crônica por arsênio.

Sergio Ulhoa Dani (*)

(*) Médico, doutor em medicina, livre-docente em Genética. Médico no Hospital das Clínicas da Universidade de Heidelberg, Alemanha, 26 de fevereiro de 2011.

Arsênio é um metalóide venenoso presente em concentração variável na crosta terrestre. Algumas regiões do planeta apresentam concentrações de arsênio acima da média mundial, essas são geralmente as regiões onde existem ou existiram atividades naturais de vulcanismo, fontes geotermais, ou mineração e atividades industriais associadas à mineração.

Quais são as fontes atuais mais importantes de poluição por arsênio?
Atualmente, a fonte mais importante de liberação de arsênio para a atmosfera, os solos e as águas e consequentemente a intoxicação crônica das pessoas, animais e plantas é a mineração de ouro numa rocha dura chamada arsenopirita. Mineração e queima de carvão mineral e petróleo são, respectivamente, a segunda e a terceira fontes atuais mais importantes. O consumo de água subterrânea contaminada por arsênio também é uma fonte importante de intoxicação crônica em vários países. A gravidade da intoxicação crônica por arsênio aumenta com a concentração desse veneno no ambiente e o tempo de exposição. O número de pessoas intoxicadas atualmente já supera as centenas de milhões, caracterizando o arsênio como um dos mais perigosos poluentes em todo o mundo.


Quais são os sinais e sintomas da intoxicação?
A intoxicação aguda é menos comum que a intoxicação crônica. Doses acima de 5 miligramas (o miligrama é a milésima parte do grama) de arsênio já são agudamente tóxicas e acima de 50 miligramas o arsênio pode matar um ser humano adulto em questão de horas ou poucos dias. O quadro típico de insuficiência respiratória aguda (“asfixia”) manifesta-se principalmente através de sintomas neurológicos, mas também respiratórios, cardíacos e gastrintestinais.

Quantidades muito menores de arsênio, na faixa de milionésimos do grama são suficientes para intoxicar uma pessoa de forma crônica. A intoxicação crônica por arsênio pode cursar de forma subclínica (sem sinais ou sintomas aparentes) em algumas pessoas, enquanto em outras pessoas ela pode causar diversos sintomas: dor de cabeça, insônia, cansaço, fraqueza, sonolência, irritabilidade, neuropatia periférica (diminuição ou perda da sensibilidade, dor e/ou sensação de formigamento nas extremidades, visão embaçada, etc), caimbras nos músculos das extremidades, anemia, doenças de pele (discromias, hiperceratose, tumores), conjuntivite, tosse crônica, hipertensão, insuficiência renal, diabetes, mutações genéticas, abortos espontâneos, malformações congênitas, imunodeficiência e diversos tipos de câncer, entre outras doenças.
Para estabelecer um nexo causal entre o arsênio e esses sinais, sintomas e doenças é preciso que você se submeta a exames médicos e laboratoriais periódicos.  O diagnóstico é importante porque milhões de pessoas não sabem que são vítimas da intoxicação crônica por arsênio. Embora não exista tratamento para a intoxicação em si, o conhecimento da intoxicação é muito importante porque pode diminuir ou evitar algumas de suas consequências mais graves. Além disso, o diagnóstico de intoxicação crônica por arsênio é muito importante para o estabelecimento de políticas públicas de saúde. A única medida efetiva contra a intoxicação crônica por arsênio e suas consequências é a eliminação da fonte de poluição ambiental.

Que exames e testes devem ser feitos e quando?
Os compostos de arsênio afeta várias enzimas e processos, e muitos pacientes não apresentam manifestações clínicas, ou somente apresentam as manifestações em fase adiantada e irreversível da intoxicação, quando doenças graves como o câncer se manifestam. Como o intervalo entre o início da exposição e a manifestação clínica pode ser muito longo, de anos a décadas, é preciso que os exames e testes sejam feitos periodicamente. Embora parte do arsênio absorvido seja eliminada do organismo, uma parte fica retida e recirculando, causando as lesões moleculares, celulares e teciduais características da intoxicação crônica.
O diagnóstico de intoxicação crônica por arsênico é clínico-laboratorial e epidemiológico. A tabela 1 indica os exames que devem ser feitos em um paciente com suspeita de intoxicação crônica por arsênio. Toda pessoa que vive em um ambiente com alta carga de arsênio deve se submeter a esses exames de forma periódica, mesmo que não apresente sinais ou sintomas.

Tabela 1 – Exames e testes usados para o diagnóstico e avaliação da intoxicação crônica por arsênio

Tipo de exame
Comentários

Anamnese
Registro cuidadoso e detalhado das informações clínicas e epidemiológicas do paciente, e.g.: idade, sexo, data de início da exposição, sinais e sintomas, medicamentos, hábitos alimentares, ocupação, etc.

Exame clínico
Exame físico completo do paciente, especialmente: exame neurológico e dermatológico. Os exames físicos neurológico e dermatológicos são decisivos para o diagnóstico e devem ser realizados por especialistas neurologistas e dermatologistas.

Potenciais evocados visuais, potenciais evocados sensórios, velocidade de condução nervosa
Esses exames complementares devem ser realizados e interpretados por neurologista experiente, e têm grande valor no diagnóstico das neuropatias.

Eletrocardiograma, sonografia do coração e vasos
Prolongamento do intervalo QT pode ocorrer na intoxicação por arsênio. Alterações patológicas no coração e seus vasos podem ser causados por intoxicação crônica por arsênio. Esses exames complementares devem ser realizados e interpretados por cardiologista experiente.

Hemograma com contagens absoluta, relativa e diferencial
Anemia, eosinofilia e outras alterações hematológicas podem acompanhar a intoxicação por arsênio.

Metabolitos do óxido nítrico no soro e na urina:  nitrito, nitrato, relação uréia/creatinina
Concentrações desses metabolitos podem estar diminuídas na intoxicação por arsênio.

Arsênio (MMA-monometilarsênio, DMA-dimetilarsênio, As(i), As total) no soro e na urina
Marcadores de curto prazo.

Arsênio total nas unhas
Marcador de médio a longo prazo.

8-hidroxi-2-deoxi-guanosina (8-OHdG) no soro e na urina
8-OHdG é um forte indicador de stress oxidativo relacionado ao dano às moléculas de DNA dos vasos sanguíneos e outros tecidos. Valores aumentados de 8-OhdG aumentam o risco de doença cardiovascular. 8-OhdG correlaciona-se positivamente com níveis e concentrações de As(i), MMA, DMA e As(t). Os níveis de 8-OHdG e a taxa de metilação secundária de arsênio (DMA/(MMA + DMA)) podem estar inversamente correlacionadas. A capacidade de metilação secundária relaciona-se à susceptibilidade individual ao dano oxidativo induzido pelo arsênio ao DNA.

Homocisteína, folato e cobalamina no soro
Homocisteína pode refletir a %DMA na urina e no sangue. Folato e cobalamina podem estar inversamente associados com arsênio no sangue. Homocisteinemia elevada pode exarcebar a formação de aterosclerose relacionada à exposição ao arsênio em indivíduos com altos níveis de %MMA na urina.

Atividade da enzima delta-ácido aminolevulínico dehidratase nos eritrócitos
A exposição ao arsênio pode resultar na elevação de espécies reativas de oxigênio no sangue, e a atividade da enzima delta-ácido aminolevulínico dehidratase, que é um marcador sensível da toxicidade de arsênio e stress oxidativo, pode estar diminuída nos eritrócitos.

Atividades das enzimas catalase (CAT) e mieloperoxidase (MPO) e incidência de aberrações cromossômicas (AC) em linfócitos de sangue periférico
Indivíduos cronicamente expostos ao arsênio podem apresentar atividades aumentadas de CAT e MPO, e incidência aumentada de AC. Os níveis dessas enzimas no plasma podem ser usados como biomarcadores de doenças induzidas pelo arsênio, mesmo antes que os sintomas dermatológicos clássicos de arsenicose comecem a aparecer.

Ensaio do cometa em linfócitos
Biomarcador de dano oxidativo ao DNA.

Análise de polimorfismo genético nos genes relacionados ao metabolismo de arsênio: Arsenic(+III)methyltransferase (AS3MT), CYP17A1, glutathione S-transferase omega 1 (GSTO1), 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase (MTR), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase (MTRR), glutathione S-transferases mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1), choline dehydrogenase (CHDH), glutaredoxin (GLRX) e peroxiredoxin 2 (PRDX2), e genes envolvidos nas vias de reparo de excisão de base (BER) e excisão nuclear (NER).
Testes genéticos de susceptibilidade individual ao arsênio. A heterogeneidade genética nas vias metabólicas envolvidas no metabolismo do arsênio são importantes fatores nas doenças causadas pela intoxicação crônica por arsênio. Os testes genéticos de susceptibilidade são necessários na avaliação da exposição humana ao arsênio, para avaliar as relações de exposição-resposta e estudar as interações gen-ambiente. O uso das análises de expressão gênica baseadas em microarrays pode fornecer melhores insights nos mecanismos envolvidos na indução de doenças pelo arsênio e pode ajudar a identificar alvos genéticos que possam ser modulados para prevenir doenças.